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Altern – Interventionsledger AG-T01

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Einleitung

Dieser aiMOOC behandelt Altern – das Interventionsledger als kausales Prüfprotokoll für AG-T01. Im Mittelpunkt steht nicht die Behauptung, ein Versuch sei bereits durchgeführt worden, sondern die Konstruktion einer prüfbaren, versionierten Spezifikation. Du lernst, wie eine Intervention so dokumentiert werden kann, dass später eindeutig nachvollziehbar ist, was vorab festgelegt war, was tatsächlich beobachtet wurde, welche Modellannahmen verwendet wurden und welche Tests erst noch geplant sind.

AG-T01 wird in diesem Lernmodul ausschließlich als Projekt- und Ledgerkennung verwendet. Aus der Kennung selbst wird keine biologische Eigenschaft abgeleitet. Auch der Ausdruck Frachtbilanz wird nicht mit einer nicht genannten biologischen Bedeutung aufgefüllt. Solange keine projektspezifische Definition, Messeinheit, Messmethode und Zielrichtung vorliegt, wird die Frachtbilanz ausdrücklich als definitionsbedingt fehlend markiert.

Das Ledger soll die Bereiche Population, Ausgangsdefizit, Eingriff, Vergleich, Exposition, Frachtbilanz, Synapsenerhalt, Funktion und Schaden abbilden. Es muss außerdem sichtbar machen, wo eine kausale Aussage identifizierbar ist, wo nur eine Assoziation beobachtet werden kann und wo Daten oder Definitionen fehlen.

Die Abbildung zeigt das Grundprinzip eines gerichteten azyklischen Graphen. Solche Graphen können helfen, kausale Annahmen explizit zu machen. Sie beweisen jedoch keine Kausalität. Ein Pfeil im Modell ist zunächst eine Annahme, die begründet und – soweit möglich – geprüft werden muss.

Das Video führt in kausale Inferenz und gerichtete azyklische Graphen ein. Es dient als methodischer Hintergrund und ist kein Nachweis für AG-T01.

Lernziele

Nach diesem aiMOOC kannst Du ein versioniertes Interventionsledger entwerfen, kausale Zielgrößen von bloßen Beobachtungen unterscheiden und eine Entscheidung so dokumentieren, dass sie später reproduzierbar geprüft werden kann. Du kannst außerdem erklären, warum ein randomisierter Eingriff nicht automatisch die kausale Wirkung eines Mediators identifiziert.

Du sollst insbesondere:

Präregistrierung: vor der Datenauswertung festlegen können, welche Zielgrößen, Schwellen, Auswertungen und Abbruchregeln gelten.
Kausalität: zwischen Gesamteffekt, vermitteltem Effekt, direktem Effekt und bloßer Assoziation unterscheiden können.
Fehlende Daten: fehlende Werte, fehlende Definitionen und nicht identifizierbare Wirkpfade getrennt kennzeichnen können.
Synapse: Synapsenerhalt als biologische Messdomäne verstehen, ohne daraus automatisch Funktionserhalt abzuleiten.
Wissenschaftliche Reproduzierbarkeit: jede Änderung am Prüfprotokoll versionieren und begründen können.

Grundidee des Interventionsledgers

Ein Interventionsledger ist hier ein unveränderbar nachvollziehbares Prüfprotokoll. Jede relevante Aussage erhält eine Version, einen Status, eine Quelle, einen Verantwortungsbereich und eine eindeutige Beziehung zu einer vorherigen Version. Alte Einträge werden nicht überschrieben. Änderungen werden als neue Version ergänzt.

Das Ledger erfüllt damit drei Funktionen. Erstens dokumentiert es die Soll-Spezifikation vor der Auswertung. Zweitens trennt es diese Soll-Spezifikation von späteren beobachteten Befunden. Drittens verhindert es, dass eine nachträgliche Erklärung so dargestellt wird, als sei sie bereits vor der Datenerhebung festgelegt gewesen.

Drei Aussageklassen

Jeder inhaltliche Ledger-Eintrag muss genau einer der folgenden Klassen zugeordnet werden:

Kennung	Klasse	Bedeutung	Beispiel für AG-T01
B	Beobachteter Befund	Eine tatsächlich gemessene oder dokumentierte Information mit Datenquelle.	Eine definierte Funktionsmessung wurde zu einem festgelegten Zeitpunkt erhoben.
M	Modellannahme	Eine Annahme über Zusammenhänge, Messmodelle oder Kausalstruktur.	Die Frachtbilanz liegt kausal zwischen Exposition und Synapsenerhalt.
T	Geplanter Test	Eine vorab spezifizierte Prüfung, die erst mit Daten ausgeführt wird.	Vergleich der Funktionsänderung zwischen Eingriff und Vergleich.

Ein Eintrag darf nicht gleichzeitig als Befund und Annahme geführt werden. Wenn eine Modellannahme später empirische Unterstützung erhält, entsteht ein neuer Befundseintrag; die ursprüngliche Annahme bleibt als historische Version erhalten.

Zusätzliche Pflichtkennzeichnungen

Neben der Aussageklasse braucht jeder Eintrag mindestens einen Identifizierbarkeits- und einen Datenstatus.

Code	Bedeutung	Konsequenz
ID	Kausale Zielgröße ist unter den vorab dokumentierten Annahmen identifizierbar.	Schätzung darf als kausale Zielgröße ausgewertet werden, sofern die Annahmen verteidigt werden können.
NI	Nicht identifizierbar.	Keine kausale Vermittlungsbehauptung; höchstens deskriptive oder assoziative Aussage.
MD-VALUE	Messwert fehlt.	Fehlende-Daten-Regel anwenden.
MD-DEF	Definition, Einheit oder Messvorschrift fehlt.	Keine numerische Auswertung; Definition muss vor Datenfreigabe ergänzt werden.
MD-SOURCE	Datenquelle oder Provenienz fehlt.	Befund darf nicht als verifiziert gelten.
NE	Nicht evaluierbar.	Erfolg oder Misserfolg darf nicht vergeben werden.

Ledger-Schema

Ein prüfbares Ledger benötigt mehr als eine Ergebnistabelle. Es muss auch Provenienz und Entscheidungslogik speichern.

Feld	Inhalt	Prüfregel
ledger_id	Eindeutige Kennung, zum Beispiel AG-T01.	Darf innerhalb des Projekts nicht wechseln.
record_id	Eindeutige Zeilenkennung.	Niemals wiederverwenden.
version	Semantische Version wie 0.1, 1.0 oder 1.1.	Jede Änderung erzeugt eine neue Version.
parent_version	Vorherige gültige Version.	Muss auf einen existierenden Stand verweisen.
timestamp	Zeitpunkt der Freigabe.	Muss vor einer relevanten Datenfreigabe liegen, wenn die Festlegung als präregistriert gelten soll.
author_role	Rolle der Person oder Gruppe, die den Eintrag erstellt.	Rolle statt bloßer Namensnennung verwenden.
review_role	Unabhängige Prüfinstanz.	Für kritische Erfolgskriterien und Abbruchregeln verpflichtend.
domain	Population, Ausgangsdefizit, Eingriff, Vergleich, Exposition, Frachtbilanz, Synapsenerhalt, Funktion oder Schaden.	Nur kontrolliertes Vokabular.
statement_class	B, M oder T.	Genau eine Klasse.
estimand	Präzise Zielgröße.	Population, Vergleich, Messzeitpunkt und Kontrast müssen genannt sein.
measure_definition	Messmethode, Einheit, Skalierung und Richtung.	Ohne Definition Status MD-DEF.
data_source	Herkunft der Daten.	Ohne Quelle Status MD-SOURCE.
threshold_ref	Verweis auf vorab festgelegtes Erfolgskriterium.	Keine nachträgliche Schwellenverschiebung ohne Amendment.
missingness_code	Art fehlender Information.	Fehlende Werte nicht mit Null gleichsetzen.
identifiability	ID oder NI.	NI muss einen Grund enthalten.
stop_rule_ref	Verweis auf Abbruch- oder Claim-Stop-Regel.	Für Schaden und Datenintegrität verpflichtend.
change_reason	Begründung einer Änderung.	Bei Version 1.0 leer; bei späteren Amendments verpflichtend.
record_hash	Prüfsumme des Eintrags.	Nach Freigabe unverändert archivieren.

Versionierung und Sperrlogik

Für AG-T01 wird folgende Versionierungslogik vorgeschlagen:

v0.x – Entwurf: Definitionen dürfen geändert werden. Ergebnisse dürfen noch nicht zur Optimierung der Schwellen genutzt werden.
v1.0 – LOCKED: Population, Zielgrößen, Messzeiten, Erfolgskriterien, Abbruchregeln und Hauptanalyse sind eingefroren.
v1.x – AMENDMENT: Eine Änderung nach Sperrung ist erlaubt, muss aber Grund, Datum, Auswirkung und betroffene Zielgrößen nennen.
v2.0 – neue Prüfphase: Eine grundlegende Änderung des kausalen Modells oder der Intervention erzeugt eine neue Hauptversion.

Wichtig: Ein Amendment ersetzt die alte Version nicht. Beide bleiben prüfbar. Wird eine Änderung nach Einsicht in relevante Ergebnisdaten vorgenommen, muss dies als post-data amendment gekennzeichnet werden. Eine solche Änderung kann sinnvoll sein, darf aber nicht rückwirkend als Präregistrierung ausgegeben werden.

Kausales Zielmodell für AG-T01

Für die Spezifikation werden folgende abstrakte Variablen verwendet:

Kürzel	Domäne	Bedeutung
P	Population	Zielpopulation und Einschlusskontext.
D0	Ausgangsdefizit	Vor Eingriff gemessene Ausgangsbeeinträchtigung.
A	Eingriffszuteilung	Zugewiesener Eingriff oder zugewiesener Vergleich.
X	Exposition	Tatsächlich erreichte Exposition gegenüber dem Eingriff.
F	Frachtbilanz	Projektspezifische, noch zu definierende Messgröße.
S	Synapsenerhalt	Vorab definierte synaptische Struktur- oder Erhaltungsgröße.
Y	Funktion	Vorab definierter funktioneller Endpunkt.
H	Schaden	Unerwünschter Effekt oder Sicherheitsendpunkt.

Die hypothetische Kausalkette lautet:

A → X → F → S → Y

Zusätzlich ist mindestens ein direkter Pfad A → H zu berücksichtigen. Weitere direkte oder indirekte Pfade sind möglich. Das Ledger darf sie jedoch nur aufnehmen, wenn sie als Modellannahmen explizit dokumentiert werden.

Die Abbildung verdeutlicht den Unterschied zwischen Mediator und Confounder. Für AG-T01 ist diese Unterscheidung zentral: Eine Variable kann zwischen Eingriff und Funktion liegen, ohne dass ihr eigener kausaler Beitrag aus den beobachteten Daten identifizierbar ist.

Warum Vermittlung standardmäßig als nicht identifiziert gilt

Eine Randomisierung von A kann – bei geeigneter Durchführung und Analyse – die kausale Interpretation des Gesamtkontrasts zwischen Eingriff und Vergleich unterstützen. Sie randomisiert jedoch nicht automatisch X, F oder S. Deshalb darf aus einem Zusammenhang zwischen Frachtbilanz, Synapsenerhalt und Funktion nicht unmittelbar geschlossen werden, dass die Frachtbilanz den Funktionseffekt verursacht.

Für eine kausale Vermittlung müssten zusätzliche Voraussetzungen begründet werden, darunter zeitliche Reihenfolge, angemessene Messung, Positivität und das Fehlen relevanter unbeobachteter gemeinsamer Ursachen zwischen Mediator und Outcome. Sind diese Voraussetzungen nicht verteidigbar, wird die Vermittlung als NI – nicht identifizierbar markiert.

Eine zulässige Formulierung wäre dann beispielsweise: „Der Eingriff zeigte einen Gesamtkontrast auf die Funktion; die vermittelnde Rolle der Frachtbilanz ist mit dem vorliegenden Design nicht identifiziert.“

Eine unzulässige Formulierung wäre: „Die Frachtbilanz verursachte den Funktionseffekt“, wenn diese Vermittlung nicht identifiziert ist.

Domänenspezifikation für AG-T01

Population

Die Population definiert, für wen eine spätere Aussage gelten soll. Vor Freigabe von Ergebnisdaten müssen Ein- und Ausschlusskriterien, Rekrutierungsquelle beziehungsweise Stichprobenrahmen, Alterungs- oder Defizitkriterien sowie relevante Baseline-Merkmale dokumentiert werden.

Pflichteinträge:

Befund B: Anzahl und Merkmale tatsächlich eingeschlossener Untersuchungseinheiten.
Modellannahme M: Übertragbarkeit der Stichprobe auf die Zielpopulation.
Test T: Prüfung der Rekrutierungs- und Einschlusslogik sowie Beschreibung möglicher Selektionsverluste.

Fehlt die Definition der Zielpopulation, erhält die Domäne MD-DEF und der externe Geltungsbereich bleibt NE.

Ausgangsdefizit

Das Ausgangsdefizit D0 beschreibt den Zustand vor dem Eingriff. Es darf nicht erst anhand späterer Ergebnisse definiert werden.

Vorab festzulegen sind Messmethode, Skalierung, Richtung, Mindestqualität, Zeitpunkt und die Frage, ob D0 zur Stratifizierung, Präzisionssteigerung oder Definition der Population dient.

Ein Ausgangsdefizit kann prognostisch für Synapsenerhalt, Funktion und Schaden sein. Wird es erst nach Eingriffszuteilung gemessen, muss geprüft werden, ob es überhaupt noch als echte Baseline-Variable gelten kann.

Eingriff

Der Eingriff wird als A geführt. Das Ledger beschreibt die zugewiesene Intervention so, dass klar ist, was zum Protokoll gehört und was nicht.

Zu dokumentieren sind mindestens Eingriffsdefinition, Zeitfenster, erlaubte Modifikationen, Adhärenz- beziehungsweise Expositionsmessung und Kriterien für eine individuelle Unterbrechung.

Keine Durchführung wird hier behauptet. Konkrete Dosis-, Geräte- oder Laborparameter gehören erst dann in das Ledger, wenn sie durch ein genehmigtes projektspezifisches Protokoll festgelegt sind.

Vergleich

Der Vergleich muss so beschrieben sein, dass der kausale Kontrast eindeutig wird. Möglich sind je nach Forschungsfrage beispielsweise Standardversorgung, Scheinintervention, aktive Vergleichsintervention oder definierter Nicht-Eingriff.

Die Bezeichnung Kontrolle allein reicht nicht aus. Es muss dokumentiert werden, welche Erfahrungen, Expositionen, Begleitmaßnahmen und Messungen in der Vergleichsbedingung zulässig sind.

Exposition

A bezeichnet die Zuteilung, X die tatsächlich erreichte Exposition. Beides darf nicht vermischt werden.

Eine Person oder Untersuchungseinheit kann dem Eingriff zugeteilt sein, ohne die vorgesehene Exposition vollständig zu erreichen. Umgekehrt kann es Kontamination der Vergleichsgruppe geben. Das Ledger erfasst deshalb Expositionsintensität, Zeitverlauf, Messunsicherheit und Protokollabweichungen getrennt.

Ein Gesamteffekt der Zuteilung und ein Effekt der tatsächlich erreichten Exposition sind unterschiedliche kausale Zielgrößen.

Frachtbilanz

F ist in der Aufgabenstellung als Frachtbilanz vorgegeben, aber nicht operational definiert. Deshalb gilt für die Ausgangsversion:

Status: MD-DEF

Vor einer LOCKED-Version müssen mindestens folgende Punkte ergänzt werden:

biologischer oder technischer Gegenstand der „Fracht“,
Bilanzgleichung oder Messdefinition,
Einheit und Skalierung,
erwartete günstige Richtung,
Messzeitpunkte,
Messfehler und Nachweisgrenzen,
plausible Störfaktoren,
Rolle als Endpunkt, Surrogat oder Mediator.

Solange diese Angaben fehlen, darf kein numerischer Erfolgsschwellenwert für F festgelegt oder ausgewertet werden.

Synapsenerhalt

Synapsenerhalt S muss als konkrete Messgröße definiert werden. Denkbar sind strukturelle, molekulare oder funktionelle synaptische Marker; das Ledger darf jedoch nicht ungeprüft zwischen diesen Ebenen wechseln.

Die Abbildung zeigt schematisch eine Synapse. Sie illustriert, dass „Synapsenerhalt“ kein einzelner selbsterklärender Messwert ist. Eine Spezifikation muss nennen, welcher synaptische Aspekt gemessen wird.

Ein Strukturmarker kann biologisch plausibel sein, ist aber nicht automatisch ein validierter Ersatz für Funktion. Deshalb werden S und Y als getrennte Domänen geführt.

Funktion

Die Funktion Y ist der zentrale funktionelle Endpunkt. Vorab festzulegen sind:

konkrete Funktionsdomäne,
Messinstrument,
Richtung eines günstigen Effekts,
Messzeitpunkte,
primärer Auswertungszeitpunkt,
klinisch oder biologisch relevante Mindestdifferenz,
Umgang mit wiederholten Messungen,
Umgang mit fehlenden Werten.

Ein günstiger Synapsenmarker bei unveränderter Funktion ist kein automatischer funktioneller Erfolg.

Schaden

Schaden H wird gleichrangig mit Nutzen dokumentiert. Das Ledger trennt erwartete und unerwartete Schäden, Schweregrad, zeitliche Beziehung und mögliche Kausalzuordnung.

Ein Nutzenkriterium darf einen vorher definierten Sicherheitsgrenzwert nicht „aufwiegen“, wenn die gemeinsame Entscheidungsregel ausdrücklich als Konjunktion definiert ist.

Gemeinsame Erfolgskriterien

Die Erfolgskriterien werden vor Datenfreigabe in Version 1.0 gesperrt. Da die Aufgabenstellung keine Einheiten, Messinstrumente oder zulässigen Grenzwerte vorgibt, dürfen keine scheinpräzisen Zahlen erfunden werden. Stattdessen wird die Entscheidungslogik vollständig festgelegt und jede noch fehlende numerische Schwelle als Pflichtparameter markiert.

Definiere folgende Schwellen:

Parameter	Bedeutung	Ausgangsstatus
θX	Mindestkriterium für ausreichende Exposition.	MD-DEF bis Expositionsmaß festgelegt ist.
δF	Minimal relevante günstige Veränderung der Frachtbilanz.	MD-DEF.
δS	Minimal relevanter Synapsenerhalt.	MD-DEF bis Messgröße festgelegt ist.
δY	Minimal relevante Funktionsverbesserung.	MD-DEF bis Funktionsmaß festgelegt ist.
δH	Maximal tolerierbarer zusätzlicher Schaden.	MD-DEF bis Schadensmaß festgelegt ist.

Gemeinsames Erfolgskriterium AG-T01:

AG-T01 darf nur dann als PASS bezeichnet werden, wenn in der LOCKED-Version alle primären Schwellen θX, δF, δS, δY und δH numerisch definiert sind, die vorab festgelegten Auswertungen die jeweilige Erfolgsbedingung erfüllen, kein kritischer Datenintegritätsfehler vorliegt und keine Abbruchregel verletzt wurde.

Ist auch nur eine primäre Schwelle zum Entscheidungszeitpunkt UNSET, MD-DEF, MD-SOURCE oder NE, lautet der Gesamtstatus NOT EVALUABLE und nicht PASS.

Ein mechanistisches Erfolgskriterium darf außerdem nur dann als kausal vermittelt bezeichnet werden, wenn die betreffende Vermittlung als ID klassifiziert ist. Bei NI kann ein Gesamt-PASS vorliegen, ohne dass der Mechanismus als bewiesen gilt.

Abbruchregeln

Abbruchregeln werden ebenfalls vorab gesperrt. Das Ledger unterscheidet Studienabbruch, Interventionsunterbrechung und Claim-Stop.

Studienabbruch

Ein Studienabbruch wird ausgelöst, wenn eine vorab festgelegte Sicherheits-, Futility- oder Integritätsgrenze erreicht wird. Die konkrete numerische Grenze muss vor Datenfreigabe in Version 1.0 eingetragen sein.

Pflichtregeln:

STOP-HARM: Vorab definierte Schadensgrenze überschritten.
STOP-FUTILITY: Vorab definierte Zwischenanalyse zeigt nach festgelegter Entscheidungsregel unzureichende Aussicht, das primäre Erfolgskriterium zu erreichen.
STOP-INTEGRITY: Kritische Verletzung von Randomisierung, Verblindung, Datenherkunft oder Messintegrität.
STOP-EXPOSURE: Die vorgesehene Exposition kann nach vorab festgelegter Regel nicht erreicht oder nicht verlässlich gemessen werden.
STOP-MEASURE: Ein primärer Messkanal fällt so aus, dass das primäre Ziel nicht mehr evaluierbar ist.

Ist eine numerische Abbruchgrenze noch nicht definiert, gilt die Regel als nicht ausführbar und die Studie darf auf Grundlage dieses Entwurfs nicht als vollständig spezifiziert gelten.

Claim-Stop für Vermittlung

Eine besonders wichtige Abbruchregel betrifft nicht die Studie, sondern die Interpretation.

Der Mechanismus-Claim wird automatisch gestoppt und auf NI gesetzt, wenn mindestens eine der folgenden Bedingungen vorliegt:

Mediator und Outcome sind zeitlich nicht eindeutig geordnet.
Relevantes Mediator–Outcome-Confounding kann nicht plausibel ausgeschlossen oder adressiert werden.
Ein eingriffsinduzierter gemeinsamer Einfluss auf Mediator und Outcome macht die gewählte Vermittlungsgröße nicht identifizierbar.
Die Positivitätsbedingung ist nicht plausibel.
Die Mediatorvariable ist nur unzureichend gemessen.
Fehlende Werte verhindern die vorab festgelegte Mediationsanalyse.
Die Vermittlungsanalyse wurde erst nach Einsicht in die Ergebnisse als primäre Analyse festgelegt.

Diese Regel verhindert, dass ein beobachtetes Muster nachträglich als gesicherter Mechanismus bezeichnet wird.

Identifizierbarkeitsmatrix

Ziel	Standardstatus	Begründung	Zulässige Aussage ohne Zusatzannahmen
A → Y	potenziell ID	Bei geeigneter randomisierter Zuteilung kann der Gesamteffekt der Zuteilung identifiziert werden; Verlust und Protokollverletzungen müssen berücksichtigt werden.	Gesamtkontrast der Zuteilung auf Funktion.
A → H	potenziell ID	Analog zum Gesamteffekt auf Schaden.	Gesamtkontrast der Zuteilung auf Schaden.
A → X	potenziell ID	Wirkung der Zuteilung auf gemessene Exposition kann geprüft werden.	Eingriff beeinflusste die Expositionsverteilung.
X → F	standardmäßig NI	X ist nachgelagert und nicht automatisch randomisiert.	Assoziation zwischen Exposition und Frachtbilanz.
F → S	standardmäßig NI	Gemeinsame Ursachen und Messfehler möglich.	Assoziation zwischen Frachtbilanz und Synapsenerhalt.
S → Y	standardmäßig NI	Synapsenerhalt ist kein automatisch validierter Surrogatendpunkt.	Zusammenhang zwischen Synapsenerhalt und Funktion.
A → X → F → S → Y	standardmäßig NI	Pfadspezifische Vermittlung benötigt zusätzliche Identifikationsannahmen.	Hypothesenkonforme Muster können beschrieben werden, aber nicht als bewiesene Vermittlung.

Umgang mit fehlenden Daten

Fehlende Daten werden nicht pauschal behandelt. Das Ledger unterscheidet mindestens:

MD-VALUE: einzelner Messwert fehlt.
MD-TIME: Messzeitpunkt fehlt oder liegt außerhalb des erlaubten Fensters.
MD-DEF: die Messgröße selbst ist nicht ausreichend definiert.
MD-SOURCE: die Provenienz ist unklar.
MD-UNIT: Einheit oder Skalierung fehlt.
MD-REASON: Grund für den Ausfall ist unbekannt.

Eine Imputation kann nur für fehlende Werte in einer bereits definierten Messgröße geplant werden. Eine fehlende Definition darf niemals durch Imputation ersetzt werden.

Die Hauptanalyse muss vorab festlegen, wie mit Verlusten, wiederholten Messungen und Protokollabweichungen umgegangen wird. Sensitivitätsanalysen werden als eigene geplante Tests geführt und dürfen nicht stillschweigend die Hauptanalyse ersetzen.

Beispiel für eine leere, aber prüfbare Ausgangsversion

Die folgende Tabelle enthält keine Versuchsergebnisse. Sie zeigt ausschließlich, wie der Ledgerstatus vor Datenerhebung aussehen könnte.

Domäne	Beobachteter Befund	Modellannahme	Geplanter Test	Status
Population	Noch keine Ergebnisdaten eingetragen.	Zielpopulation muss vor Einschluss definiert sein.	Einschluss- und Selektionsaudit.	T
Ausgangsdefizit	Noch keine Ergebnisdaten eingetragen.	D0 ist prognostisch relevant.	Baseline-Verteilung und Messqualität prüfen.	T
Eingriff	Keine Durchführung behauptet.	Zuteilung beeinflusst Exposition.	Interventionsfidelität prüfen.	T
Vergleich	Keine Durchführung behauptet.	Vergleich bildet den beabsichtigten Gegenfaktual-Kontrast ab.	Kontamination und Begleitinterventionen prüfen.	T
Exposition	Kein Expositionswert vorhanden.	X kann zwischen Zuteilung und biologischen Endpunkten liegen.	Exposition nach gesperrter Messvorschrift bestimmen.	MD-DEF bis Messvorschrift feststeht
Frachtbilanz	Kein Befund.	F kann als potenzieller Mediator modelliert werden.	Erst nach Definition prüfen.	MD-DEF und NI
Synapsenerhalt	Kein Befund.	S kann biologisch proximal zu Funktion liegen.	Blinde, vorab definierte Quantifizierung.	MD-DEF
Funktion	Kein Befund.	Y ist primärer funktioneller Endpunkt.	Vorab spezifizierter Eingriff–Vergleich-Kontrast.	MD-DEF
Schaden	Kein Befund.	H muss unabhängig vom Nutzen erfasst werden.	Vorab spezifizierte Sicherheitsauswertung.	MD-DEF

Interpretationsregeln

Ein kausales Prüfprotokoll ist erst dann nützlich, wenn auch die Sprache der Schlussfolgerung geregelt ist.

Fall A: Funktion verbessert, Vermittlung NI. Zulässig: Der Eingriff zeigte den vorab definierten Gesamtkontrast auf Funktion. Der vermittelnde Mechanismus ist nicht identifiziert.

Fall B: Frachtbilanz verändert, Funktion nicht verbessert. Zulässig: Der Eingriff beeinflusste die Frachtbilanz nach der vorab definierten Messung, erfüllte aber das Funktionskriterium nicht. Eine funktionelle Bedeutung ist damit nicht belegt.

Fall C: Synapsenerhalt verbessert, Funktion unverändert. Zulässig: Der synaptische Marker und der funktionelle Endpunkt lieferten unterschiedliche Ergebnisse. Der Marker darf nicht automatisch als validiertes Surrogat behandelt werden.

Fall D: Funktion verbessert, Schadensgrenze überschritten. Nach der gemeinsamen Konjunktionsregel lautet der Gesamtstatus nicht PASS.

Fall E: Alle biologischen Marker günstig, aber δY oder δH war vorab nicht definiert. Gesamtstatus: NOT EVALUABLE.

Prüfroutine vor LOCKED v1.0

Vor dem Sperren der Version 1.0 sollte eine unabhängige Prüfroutine jede Domäne kontrollieren.

Prüffrage	PASS-Bedingung für die Spezifikation
Ist die Zielpopulation eindeutig?	Ein- und Ausschlusskriterien sowie Zielpopulation sind dokumentiert.
Ist der Vergleich eindeutig?	Der Gegenfaktual-Kontrast ist operational definiert.
Sind Exposition und Zuteilung getrennt?	A und X besitzen getrennte Variablen und Analysen.
Ist die Frachtbilanz definiert?	Gegenstand, Formel, Einheit, Richtung und Messzeitpunkt sind festgelegt.
Ist Synapsenerhalt operationalisiert?	Messgröße, Methode und Auswertungsregel sind festgelegt.
Ist Funktion operationalisiert?	Primärer Endpunkt, Zeitpunkt und δY sind gesperrt.
Ist Schaden operationalisiert?	Erfassung, Schweregrad, δH und STOP-HARM sind gesperrt.
Ist Vermittlung identifizierbar?	Falls nein, steht NI ausdrücklich im Ledger.
Sind fehlende Daten geregelt?	Codes und Hauptstrategie sind festgelegt.
Sind Amendments nachvollziehbar?	Alte Versionen bleiben erhalten und Änderungen sind begründet.

Wissenschaftlicher Kontext: Altern und Geroscience

Altern ist ein vielschichtiger biologischer Prozess. In der Geroscience werden Mechanismen des Alterns mit altersbezogenen Funktionsverlusten und Erkrankungen in Beziehung gesetzt. Für ein Interventionsledger ist dabei entscheidend, mechanistische Plausibilität nicht mit kausalem Nachweis zu verwechseln.

Das Video bietet einen Überblick über biologische Alternsforschung. Es liefert Kontext, ersetzt aber weder die projektspezifische Präregistrierung noch einen kausalen Nachweis für AG-T01.

Interaktive Aufgaben

Quiz: Teste Dein Wissen

Welche Aussage beschreibt die Funktion eines versionierten Interventionsledgers am besten? (Es macht Vorabfestlegungen Änderungen Befunde und Annahmen nachvollziehbar) (!Es ersetzt die Datenerhebung vollständig) (!Es macht jede Mediationsanalyse kausal) (!Es erlaubt nachträgliche Schwellen ohne Kennzeichnung)

Welche Klasse erhält eine tatsächlich gemessene Beobachtung? (Befund) (!Modellannahme) (!Geplanter Test) (!Abbruchregel)

Was bedeutet NI im Ledger? (Nicht identifizierbar) (!Nicht interessant) (!Neu integriert) (!Normal interpretiert)

Warum darf Zuteilung nicht mit Exposition gleichgesetzt werden? (Weil die tatsächlich erreichte Exposition von der Zuteilung abweichen kann) (!Weil Exposition immer vor der Zuteilung liegt) (!Weil Zuteilung grundsätzlich unmessbar ist) (!Weil Exposition nur Schaden beschreibt)

Welcher Status ist für eine noch nicht definierte Frachtbilanz angemessen? (MD-DEF) (!PASS) (!ID) (!STOP-HARM)

Was folgt aus einer randomisierten Eingriffszuteilung nicht automatisch? (Die kausale Wirkung jedes nachgelagerten Mediators) (!Ein definierter Eingriff Vergleich Kontrast) (!Die Möglichkeit einen Gesamteffekt zu untersuchen) (!Die Notwendigkeit Protokollabweichungen zu dokumentieren)

Wann darf AG-T01 nach der Spezifikation als PASS gelten? (Wenn alle vorab definierten primären Kriterien gemeinsam erfüllt sind) (!Wenn nur die Funktion günstig ausfällt) (!Wenn nur der Synapsenmarker günstig ausfällt) (!Wenn nachträglich passende Schwellen gewählt werden)

Was bewirkt ein Claim-Stop? (Er stoppt eine nicht ausreichend identifizierte kausale Interpretation) (!Er löscht alle Rohdaten) (!Er ersetzt die Vergleichsgruppe) (!Er setzt fehlende Werte auf Null)

Warum werden Synapsenerhalt und Funktion getrennt geführt? (Weil ein synaptischer Marker nicht automatisch funktionellen Nutzen beweist) (!Weil Synapsen nie mit Funktion zusammenhängen) (!Weil Funktion nur in Vergleichsgruppen gemessen wird) (!Weil Synapsenerhalt keine Messgröße sein kann)

Was muss bei einem Amendment erhalten bleiben? (Die frühere Version mit dokumentierter Änderungshistorie) (!Nur die neueste Ergebnisgrafik) (!Nur der aktuelle Schwellenwert) (!Nur die Interpretation der Autoren)

Memory

Präregistrierung	Vorab festgelegter Analyseplan
Mediator	Vermittelnde Variable
Confounder	Gemeinsame Ursache
Exposition	Tatsächlich erreichte Einwirkung
Synapsenerhalt	Vorab definierter synaptischer Endpunkt
Schaden	Unerwünschter Effekt
Amendment	Dokumentierte Protokolländerung
Identifizierbarkeit	Kausale Zielgröße aus Daten und Annahmen bestimmbar

Drag and Drop

Ordne die richtigen Begriffe zu.	Thema
Befund	Tatsächlich beobachtete Information
Modellannahme	Vorausgesetzte kausale oder statistische Struktur
Geplanter Test	Vorab definierte spätere Prüfung
Nicht identifizierbar	Kausale Zielgröße ist mit den vorliegenden Annahmen nicht eindeutig bestimmbar
Fehlende Definition	Messgröße Einheit oder Operationalisierung ist noch nicht festgelegt

Kreuzworträtsel

Ledger	Wie heißt das versionierte Prüfprotokoll?
Mediator	Wie heißt eine Variable, die zwischen Ursache und Wirkung vermitteln kann?
Synapse	Welche neuronale Kontaktstruktur wird als eigene Erhaltdomäne geführt?
Exposition	Wie heißt die tatsächlich erreichte Einwirkung des Eingriffs?
Schaden	Wie heißt die Domäne für unerwünschte Effekte?
Versionierung	Wie heißt das systematische Fortschreiben nachvollziehbarer Protokollstände?

LearningApps

Lückentext

Ein versioniertes Interventionsledger trennt beobachtete Befunde von

. Eine geplante Prüfung wird als

dokumentiert. Die zugewiesene Intervention wird von der tatsächlich erreichten

unterschieden. Eine noch nicht operationalisierte Frachtbilanz erhält den Status

. Ein kausaler Vermittlungsweg, der aus den vorhandenen Daten nicht eindeutig bestimmt werden kann, wird als

markiert. Der Synapsenerhalt wird getrennt von der funktionellen

ausgewertet. Unerwünschte Wirkungen gehören in die Domäne

. Erfolg darf erst bewertet werden, wenn die primären Schwellen vorab

wurden. Eine Änderung nach der Sperrung wird als

dokumentiert. Eine frühere Ledger-Version darf durch eine neue Version nicht

werden. Eine nicht identifizierbare Vermittlung löst einen

aus. Fehlt eine primäre Definition, lautet der Gesamtstatus

.

Offene Aufgaben

Leicht

Ledger: Entwirf fünf Beispielzeilen mit den Klassen Befund, Modellannahme und geplanter Test.
Kausaldiagramm: Zeichne A, X, F, S, Y und H als gerichtetes Modell und kennzeichne, welche Pfeile nur Annahmen darstellen.
Fehlende Daten: Formuliere je ein Beispiel für MD-VALUE, MD-DEF und MD-SOURCE.
Synapse: Beschreibe, warum ein Synapsenmarker und ein Funktionsmaß nicht dasselbe messen.

Standard

Präregistrierung: Erstelle eine Checkliste, die vor dem Sperren von v1.0 abgearbeitet werden muss.
Erfolgskriterium: Formuliere eine gemeinsame PASS-Regel, in der Nutzen, Schaden und Datenintegrität gleichzeitig berücksichtigt werden.
Abbruchregel: Entwickle je eine Regel für Schaden, Futility und Datenintegrität und erkläre, welche Parameter vorab numerisch festgelegt werden müssten.
Mediation: Analysiere einen hypothetischen Datensatz auf der Ebene der möglichen Aussagen und trenne Gesamteffekt, Assoziation und nicht identifizierte Vermittlung.

Schwer

Kausale Inferenz: Begründe, welche zusätzlichen Annahmen erforderlich wären, um den Pfad Frachtbilanz → Synapsenerhalt → Funktion kausal zu interpretieren.
Sensitivitätsanalyse: Entwirf einen Plan, mit dem die Robustheit gegenüber unbeobachtetem Mediator–Outcome-Confounding geprüft werden könnte.
Protokolländerung: Simuliere ein post-data Amendment und formuliere transparent, welche Schlussfolgerungen dadurch nur noch explorativ wären.
Audit Trail: Entwirf eine vollständige Versionierung mit record_id, parent_version, Änderungskommentar, Freigaberolle und Prüfsumme.

Lernkontrolle

Transferleistung Kausalität: Ein Eingriff verbessert Funktion und Frachtbilanz, aber die Frachtbilanz wurde nicht randomisiert. Formuliere zwei zulässige und zwei unzulässige kausale Schlussfolgerungen.
Transferleistung Schaden: Die Funktion erfüllt δY, gleichzeitig wird δH überschritten. Erkläre anhand der gemeinsamen Entscheidungslogik, warum ein isolierter Funktionsbefund nicht für PASS genügt.
Transferleistung Missing Data: Unterscheide einen fehlenden Messwert von einer fehlenden Definition und erkläre, warum beide Probleme nicht mit derselben Methode behandelt werden dürfen.
Transferleistung Versionierung: Eine Forschergruppe ändert δS nach Sichtung der Daten. Entwirf eine transparente Ledger-Dokumentation und ordne die neue Analyse als präregistriert oder post-data ein.
Transferleistung Mediation: Erläutere, warum Randomisierung von A nicht automatisch den kausalen Effekt von S auf Y identifiziert.
Transferleistung Surrogat: Ein Synapsenmarker verbessert sich, die Funktion aber nicht. Entwickle drei mögliche wissenschaftliche Erklärungen, ohne eine davon als bewiesen auszugeben.
Transferleistung Audit: Prüfe eine hypothetische Ledger-Zeile, in der Datenquelle, Einheit und parent_version fehlen, und entscheide, welche Statuscodes vergeben werden müssen.

Lernnachweis

Für einen Lernnachweis zu diesem Thema solltest Du zeigen, dass Du:

Beobachtete Befunde, Modellannahmen und geplante Tests eindeutig trennen kannst.
Population, Ausgangsdefizit, Eingriff, Vergleich und Exposition operational unterscheiden kannst.
die Frachtbilanz bei fehlender Definition korrekt als MD-DEF kennzeichnest.
Synapsenerhalt und Funktion als getrennte Evidenzdomänen behandelst.
Schaden als gleichrangiges Entscheidungskriterium integrierst.
gemeinsame Erfolgskriterien vor Datenfreigabe formulieren kannst.
Studienabbruch, Interventionsunterbrechung und Claim-Stop unterscheiden kannst.
nicht identifizierbare Vermittlung ausdrücklich als NI markieren kannst.
fehlende Werte, fehlende Quellen und fehlende Definitionen nicht vermischst.
Amendments nachvollziehbar versionierst.
aus einem Ledger eine zulässige, begrenzte kausale Schlussfolgerung ableiten kannst.
klar benennst, dass diese Spezifikation keine behauptete Versuchsdurchführung darstellt.

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