Altern – Interventionsledger als kausales Prüfprotokoll

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Altern – Interventionsledger als kausales Prüfprotokoll

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Altern – Das Interventionsledger als kausales Prüfprotokoll

Status dieses aiMOOC: Entwurf einer prüfbaren Spezifikation für AG-T01. Es wird keine Versuchsdurchführung behauptet. AG-T01 wird hier ausschließlich als Studien- bzw. Protokollkennung behandelt. Wo Populations-, Interventions-, Mess- oder Schwellenwerte nicht vorgegeben sind, muss das Ledger den Zustand MISSING oder einen anderen expliziten Fehlstatus tragen. Ein fehlender Wert darf nicht durch eine Vermutung ersetzt werden.

Ein Interventionsledger ist ein versioniertes Prüfprotokoll, das vorab festlegt, welche Population untersucht werden soll, welches Ausgangsdefizit vorliegt, welcher Eingriff gegen welchen Vergleich geprüft wird, wie Exposition, Frachtbilanz, Synapsenerhalt, Funktion und Schaden gemessen und gemeinsam bewertet werden. Der Zweck ist nicht, einen Erfolg nachträglich zu erzählen, sondern eine Entscheidung so zu spezifizieren, dass Dritte sie anhand derselben Daten, Regeln und Version nachvollziehen können.

Das Thema verbindet Altern, Neurowissenschaften, Kausale Inferenz, Präregistrierung, Reproduzierbarkeit, fehlende Daten, Mediationsanalyse und Forschungsdesign.

Lernziele

Nach diesem aiMOOC kannst Du eine Interventionsfrage in prüfbare Ledger-Felder zerlegen, Beobachtungen von Modellannahmen trennen, einen kausalen Pfad als Annahme statt als Befund kennzeichnen, fehlende Daten explizit codieren, gemeinsame Erfolgskriterien vor der Auswertung einfrieren, Abbruchregeln definieren und erklären, wann eine vermutete Vermittlung zwischen Eingriff und Funktion nicht identifizierbar ist.

Grundidee des Interventionsledgers

Ein Ledger ist mehr als eine Tabelle. Es verbindet Versionierung, Datenherkunft, Messdefinitionen, kausale Annahmen, Entscheidungsregeln und Änderungsprotokolle. Jede wesentliche Aussage erhält deshalb einen Typ:

Typ	Bedeutung	Zulässige Formulierung	Unzulässige Verkürzung
OBS	Beobachteter Befund aus tatsächlich vorliegenden Daten	„Messwert X wurde zu Zeitpunkt t mit Methode M erhoben.“	„X beweist den Mechanismus.“
ASSUMPTION	Modellannahme oder wissenschaftliche Vorannahme	„Es wird angenommen, dass Exposition vor Frachtbilanz liegt.“	„Die Exposition vermittelt den Effekt.“
PLANNED_TEST	Vorab festgelegter Test	„Der Gruppenunterschied wird mit Schätzer S und Intervall I geprüft.“	„Wir wählen nach Sichtung der Daten den passendsten Test.“
MISSING	Erforderliche Information fehlt	„Schwellenwert für Synapsenerhalt: MISSING.“	„Der Wert wird später sinnvoll ergänzt.“
NOT_IDENTIFIABLE	Der gewünschte kausale Parameter ist mit Design, Daten und Annahmen nicht identifizierbar	„Indirekter Effekt: NOT_IDENTIFIABLE, weil Mediator-Outcome-Konfundierung nicht ausgeschlossen ist.“	„Die Vermittlung ist wahrscheinlich.“
NOT_APPLICABLE	Feld ist begründet nicht anwendbar	„Humane Endpunkte: NOT_APPLICABLE bei nichttierischem Modell.“	Leerlassen des Feldes

Diese Typisierung verhindert, dass eine beobachtete Korrelation stillschweigend zu einer kausalen Behauptung wird. Ein statistischer Zusammenhang allein legt die Richtung oder Ursache eines Effekts nicht fest. Kausalität verlangt zusätzliche Design- oder Modellannahmen.

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Kausales Arbeitsmodell für AG-T01

Das folgende Arbeitsmodell ist keine Beobachtung, sondern eine zu prüfende Modellannahme:

Zuweisung des Eingriffs → tatsächliche Exposition → Frachtbilanz → Synapsenerhalt → Funktion

Parallel dazu muss mindestens der Pfad

Zuweisung des Eingriffs → Exposition → Schaden

berücksichtigt werden. Zusätzlich können Ausgangsdefizit, Alter, Ausgangsfunktion, Messbedingungen oder andere Prä-Interventionsfaktoren mehrere nachgelagerte Größen beeinflussen. Solche Pfade müssen in einem gerichteten azyklischen Graphen dokumentiert werden, bevor ein Adjustierungsset oder eine Mediationsanalyse festgelegt wird.

Wichtig ist die Unterscheidung zwischen Zuweisung und Exposition. Eine Intervention kann zugewiesen sein, ohne dass die geplante Exposition vollständig erreicht wird. Umgekehrt kann Kontamination im Vergleichsarm Exposition erzeugen. Deshalb werden beide Ebenen getrennt protokolliert.

Versionierung und Unveränderlichkeit

Das Ledger wird semantisch versioniert. Die Regel ist nicht kosmetisch: Sie bestimmt, welche Aussagen vor und welche nach Kenntnis der Ergebnisse festgelegt wurden.

Version	Status	Zulässige Änderungen	Konsequenz
v0.x	DRAFT	Inhalte dürfen ergänzt und korrigiert werden	Noch keine bestätigende Auswertung
v1.0	FROZEN	Erste eingefrorene Fassung vor Entblindung bzw. primärer Outcome-Sichtung	Primäre Prüfregeln sind fixiert
v1.y	ADMIN-AMENDMENT	Rechtschreibung, Metadaten, technische Korrekturen ohne Änderung von Endpunkten, Estimanden oder Schwellen	Kein neuer primärer Anspruch
v2.0+	SUBSTANTIVE-AMENDMENT	Änderungen an Population, Endpunkten, Estimanden, Schwellen, Abbruchregeln oder Analyse	Alte Fassung bleibt unverändert; neue Auswertung ist als geändert bzw. explorativ zu kennzeichnen

Jede eingefrorene Fassung erhält mindestens ledger_id, version, parent_version, created_at, frozen_at, author_role, change_reason und einen kryptografischen Prüfsummenwert, zum Beispiel SHA-256, über eine kanonisch gespeicherte Fassung. So kann überprüft werden, ob die später ausgewertete Spezifikation der eingefrorenen Fassung entspricht.

Änderungslog

Feld	Pflicht	Regel
change_id	ja	Eindeutige Änderungskennung
from_version	ja	Ausgangsversion
to_version	ja	Zielversion
changed_fields	ja	Liste der geänderten Feld-IDs
reason	ja	Sachlicher Änderungsgrund
timing	ja	Vor oder nach Entblindung bzw. Outcome-Sichtung
impact_on_claim	ja	NONE, ADMIN, SUBSTANTIVE oder EXPLORATORY
approver_role	ja	Verantwortliche Rolle, nicht bloß Name

Nachträgliche Änderungen dürfen alte Werte nicht überschreiben. Das Ledger ist append-only: Neue Versionen ergänzen die Historie.

Prüfspezifikation AG-T01

Die folgenden neun Kernmodule bilden das minimale Interventionsledger. Für jedes Modul müssen mindestens die Spalten OBS, ASSUMPTION und PLANNED_TEST geführt werden.

Population

Feld-ID	Inhalt	Status in dieser Spezifikation
POP-01	Experimentelle Einheit bzw. Analyseeinheit	MISSING
POP-02	Zielpopulation oder Zielsystem	MISSING
POP-03	Alter bzw. Entwicklungsstadium	MISSING
POP-04	Ein- und Ausschlusskriterien	MISSING
POP-05	Rekrutierungs- oder Auswahlrahmen	MISSING
POP-06	Randomisierung bzw. Zuweisungsmechanismus	MISSING
POP-07	Verblindung in Durchführung, Messung und Analyse	MISSING

Prüfregel: Das Ledger darf nicht in den Status FROZEN wechseln, solange die experimentelle Einheit, die Population und die Einschlusslogik fehlen. Bei Tiermodellen gehören Spezies, Stamm, Geschlecht, Alter bzw. Entwicklungsstadium und relevante Vorbehandlungen in die Populationsbeschreibung. Bei anderen Systemen sind äquivalente Merkmale zu dokumentieren.

Ausgangsdefizit

Das Ausgangsdefizit ist der vor dem Eingriff definierte Zustand, dessen Verbesserung oder Stabilisierung geprüft werden soll. Es muss operationalisiert werden, bevor Ergebnisse vorliegen.

Feld-ID	Definition	Prüfbarkeit
DEF-01	Konstrukt des Ausgangsdefizits	Begriff und biologische bzw. funktionale Bedeutung angeben
DEF-02	Messmethode	Instrument, Einheit, Kalibrierung und Auswertealgorithmus angeben
DEF-03	Baseline-Zeitfenster	Zeitpunkt oder zulässiges Fenster vor Intervention angeben
DEF-04	Referenz	Vergleichswert oder Referenzpopulation angeben
DEF-05	Defizitschwelle	Numerische Schwelle oder vorab definierte kategoriale Regel angeben

OBS darf erst gesetzt werden, wenn ein Baselinewert tatsächlich erhoben wurde. Die Annahme „dieses Defizit ist kausal für die spätere Funktionsstörung“ bleibt ASSUMPTION, bis ein passendes Design diese Aussage stützt.

Eingriff

Der Eingriff beschreibt die zugewiesene Manipulation. Er ist von der tatsächlich erreichten Exposition zu trennen.

Feld-ID	Pflichtinhalt
INT-01	Eingriffsname bzw. neutraler Code
INT-02	Ziel bzw. beabsichtigter Wirkmechanismus als ASSUMPTION
INT-03	Dosis, Intensität oder Manipulationsstärke
INT-04	Applikationsweg bzw. Implementationsform
INT-05	Beginn, Dauer und Frequenz
INT-06	Begleitmaßnahmen
INT-07	Zulässige Abweichungen vom Plan

Ein behaupteter Mechanismus darf nicht im Eingriffsfeld als Befund gespeichert werden. Beispiel: „soll den Transport verbessern“ ist eine Modellannahme; „hat den Transport verbessert“ wäre nur nach einem vorab definierten Test ein zulässiger Befund.

Vergleich

Der Vergleich muss dieselbe Aufmerksamkeit erhalten wie der Eingriff.

Feld-ID	Pflichtinhalt
CMP-01	Art des Vergleichs: unbehandelt, Scheinintervention, Referenzintervention oder anderer definierter Vergleich
CMP-02	Begründung des Vergleichs
CMP-03	Gleichbehandlung außerhalb der Intervention
CMP-04	Kontaminationsrisiko
CMP-05	Abweichungen und Cross-over-Regeln

Prüfregel: Ein Vergleich ohne dokumentierte Gleichbehandlung außerhalb des interessierenden Eingriffs erzeugt eine offene Konfundierungsfrage und muss im Ledger markiert werden.

Exposition

Exposition bezeichnet die tatsächlich erreichte oder gemessene Einwirkung des Eingriffs. Sie ist ein möglicher Mediator zwischen Zuweisung und nachgelagerten Endpunkten.

Feld-ID	Pflichtinhalt
EXP-01	Expositionsmarker oder Dosismaß
EXP-02	Einheit und Messmethode
EXP-03	Zeitpunkt relativ zum Eingriff
EXP-04	Zielbereich oder Mindestexposition
EXP-05	Adhärenz bzw. Implementationsgrad
EXP-06	Kontamination des Vergleichs

Erfolg auf Expositionsebene liegt nur vor, wenn der vorab festgelegte Expositionskontrast die eingefrorene Mindestschwelle E_min erreicht. E_min muss vor FROZEN numerisch mit Einheit angegeben sein. Fehlt E_min, ist der Erfolg auf dieser Ebene nicht beurteilbar.

Frachtbilanz

„Frachtbilanz“ wird hier neutral als Bilanz der für AG-T01 relevanten molekularen, organellären oder sonstigen zellulären Fracht verstanden. Welche Fracht gemeint ist, ist derzeit MISSING und darf nicht aus dem Begriff erraten werden.

Eine prüfbare Bilanz kann aus folgenden Komponenten bestehen:

Bilanzrest = Eingang + lokale Bildung − Ausgang − Abbau − Bestandsänderung

Diese Gleichung ist eine Prüfstruktur, keine Behauptung darüber, welche Terme im konkreten AG-T01-System biologisch relevant sind. Nicht anwendbare Terme werden als NOT_APPLICABLE dokumentiert, nicht stillschweigend auf null gesetzt.

Feld-ID	Pflichtinhalt
FRG-01	Identität der Fracht
FRG-02	Räumliches Kompartiment
FRG-03	Eingangsfluss und Einheit
FRG-04	Ausgangsfluss und Einheit
FRG-05	Bildung und Abbau, falls relevant
FRG-06	Bestandsänderung im definierten Zeitfenster
FRG-07	Bilanzrest und zulässige Messfehlertoleranz
FRG-08	Biologisch gewünschter Zielbereich B_target

Erfolg auf Frachtbilanzebene bedeutet nicht automatisch „größer ist besser“. Vor FROZEN muss ein Zielintervall oder eine gerichtete Mindeständerung B_target festgelegt werden. Nachträgliche Auswahl der günstigen Richtung ist unzulässig.

Synapsenerhalt

Synapsenerhalt kann strukturell, molekular, physiologisch oder multimodal operationalisiert werden. Die konkrete AG-T01-Messung ist derzeit MISSING.

Feld-ID	Pflichtinhalt
SYN-01	Primärer Synapsenmarker oder primäre Synapsenmetrik
SYN-02	Messbereich und räumliche Einheit
SYN-03	Zeitpunkt relativ zur Exposition
SYN-04	Auswertealgorithmus und Verblindung
SYN-05	Reproduzierbarkeits- bzw. Reliabilitätskriterium
SYN-06	Klinisch bzw. biologisch relevante Mindestdifferenz S_min

Erfolg auf Synapsenebene liegt vor, wenn der primäre, vorab definierte Schätzer den Vergleich zugunsten des Eingriffs mindestens um S_min überschreitet und die vorab definierte Unsicherheitsregel erfüllt. Welche Intervallregel verwendet wird, muss vor FROZEN eingetragen werden.

Funktion

Funktion ist der nachgelagerte Endpunkt, der zeigen soll, ob ein struktureller oder molekularer Erhalt mit einer relevanten Leistungs- oder Systemfunktion einhergeht. Das konkrete Funktionsmaß ist MISSING.

Feld-ID	Pflichtinhalt
FUN-01	Primärer Funktionsendpunkt
FUN-02	Messmethode und Einheit
FUN-03	Baseline-Korrektur oder Veränderungsmaß
FUN-04	Zeitpunkt
FUN-05	Minimal relevante Verbesserung F_min
FUN-06	Umgang mit Deckeneffekten, Bodeneffekten und wiederholten Messungen

Erfolg auf Funktionsebene erfordert, dass die eingefrorene Mindestdifferenz F_min erreicht wird. Ein signifikanter, aber kleinerer Effekt erfüllt die vorab definierte Erfolgsregel nicht automatisch.

Schaden

Schaden wird parallel zum Nutzen bewertet. Ein Interventionsledger ist unvollständig, wenn es nur günstige Endpunkte erfasst.

Feld-ID	Pflichtinhalt
HRM-01	Erwartete Schadensarten
HRM-02	Unerwartete Ereignisse und Erfassungsverfahren
HRM-03	Schweregradskala
HRM-04	Häufigkeit und Beobachtungsfenster
HRM-05	Vorab definierte Schadensgrenze H_max
HRM-06	Sentinel-Ereignisse für sofortigen Stopp
HRM-07	Zuständigkeit für Sicherheitsentscheidung

Bei Tierstudien müssen Schmerzen, Leiden und Belastung sowie humane Endpunkte entsprechend dem genehmigten Studienrahmen dokumentiert werden. ARRIVE 2.0 fordert unter anderem die Beschreibung von Studiendesign, Vergleichsgruppen, Ein- und Ausschlusskriterien, Randomisierung, Verblindung, Outcomes, Verfahren, unerwünschten Ereignissen und humanen Endpunkten.

Gemeinsame Erfolgskriterien

Die Erfolgskriterien werden vor Kenntnis der primären Ergebnisse eingefroren. AG-T01 gilt nur dann als PRIMARY_SUCCESS, wenn alle folgenden Gates erfüllt sind:

Gate	Kriterium	Status ohne vorab festgelegte Schwelle
G1 Exposition	Expositionskontrast erreicht E_min	NOT_EVALUABLE
G2 Frachtbilanz	Vorab definierter Zielbereich B_target wird erreicht	NOT_EVALUABLE
G3 Synapsenerhalt	Primärer Synapsenschätzer erreicht S_min nach eingefrorener Unsicherheitsregel	NOT_EVALUABLE
G4 Funktion	Primärer Funktionsschätzer erreicht F_min nach eingefrorener Unsicherheitsregel	NOT_EVALUABLE
G5 Schaden	H_max wird nicht überschritten und kein Sentinel-Ereignis tritt ein	NOT_EVALUABLE
G6 Datenintegrität	Fehlquote primärer Daten bleibt unter M_max und keine kritische Integritätsverletzung liegt vor	NOT_EVALUABLE

Die gemeinsame Regel ist damit eine Konjunktion: Kein günstiges Einzelergebnis darf ein nicht bestandenes Sicherheits-, Funktions- oder Datenintegritäts-Gate kompensieren. E_min, B_target, S_min, F_min, H_max und M_max sind derzeit MISSING und müssen vor dem Übergang zu FROZEN numerisch, mit Einheit und Begründung festgelegt werden.

SECONDARY_SIGNAL darf verwendet werden, wenn einzelne Gates erfüllt sind, PRIMARY_SUCCESS aber nicht. Diese Kategorie darf nicht nachträglich in „Erfolg“ umbenannt werden.

Abbruch-, Pausen- und Invaliderungsregeln

Abbruchregeln unterscheiden zwischen Sicherheitsstopp, Futility-Stopp und methodischer Invalidation.

1. Sicherheitsstopp: Sofortige Pause oder Beendigung bei einem vorab definierten Sentinel-Ereignis oder bei Überschreiten der eingefrorenen Schadensgrenze H_max.
2. Futility: Ein Abbruch wegen Aussichtslosigkeit ist nur zulässig, wenn ein vorab spezifiziertes Zwischenanalyseverfahren zeigt, dass die verbleibende Studie das gemeinsame Erfolgskriterium nach der festgelegten Regel nicht mehr erreichen kann.
3. Datenintegrität: Kritische Verletzungen der Zuweisung, Entblindung, Kontamination, Gerätefehlkalibrierung oder nicht rekonstruierbare Datenverluste führen nicht automatisch zu biologischem „Misserfolg“, sondern zu STATUS = INVALID_FOR_PRIMARY_CLAIM, sofern die vorab festgelegte Integritätsgrenze überschritten ist.
4. Protokollabweichung: Substantielle Abweichungen werden protokolliert und lösen eine neue Major-Version aus; die alte primäre Spezifikation bleibt unverändert.
5. Ungeplante Zwischenanalyse: Eine ungeplante Sichtung primärer Outcomes beendet den Status einer vollständig verblindeten Primäranalyse und muss als Abweichung dokumentiert werden.

Bei Tierstudien gelten zusätzlich die behördlich bzw. ethisch genehmigten humanen Endpunkte. Das Ledger darf diese nicht abschwächen.

Fehlende Daten und nicht identifizierbare Vermittlung

Fehlende Daten sind selbst ein Befund über die Datenlage. Sie werden nicht als null codiert. Zulässige Statuswerte sind:

Status	Bedeutung
MISSING	Wert sollte vorhanden sein, fehlt aber
NOT_COLLECTED	Wert wurde planmäßig oder irrtümlich nicht erhoben
LOST	Wert war vorhanden, ist aber nicht rekonstruierbar
BELOW_DETECTION	Messung liegt unter definierter Nachweisgrenze
NOT_APPLICABLE	Feld trifft sachlich nicht zu
UNKNOWN	Ursache des Fehlens ist unbekannt

Das Ledger speichert zusätzlich für jedes primäre Outcome den Missingness-Anteil, den Zeitpunkt des Ausfalls, bekannte Gründe und die vorab festgelegte Analyse. Complete-Case-Analysen, Imputation oder Gewichtungsverfahren dürfen nicht erst nach Blick auf günstige Resultate ausgewählt werden.

Mediation: wann ist der Mechanismus nicht identifizierbar?

Eine beobachtete Abfolge Exposition → Frachtbilanz → Synapsenerhalt → Funktion beweist keine Vermittlung. Ein indirekter Effekt wird als NOT_IDENTIFIABLE markiert, wenn die zur Identifikation nötigen Bedingungen im konkreten Design nicht plausibel begründet oder durch Design abgesichert sind. Dazu gehören insbesondere:

1. Zeitliche Ordnung: Der Mediator muss vor dem nachgelagerten Outcome gemessen oder anderweitig zeitlich eindeutig eingeordnet sein.
2. Konfundierung: Relevante gemeinsame Ursachen von Mediator und Outcome dürfen nicht unkontrolliert bleiben.
3. Post-Treatment-Konfundierung: Durch den Eingriff selbst verursachte gemeinsame Ursachen von späterem Mediator und Outcome dürfen nicht mit einer Standardmediation stillschweigend ignoriert werden.
4. Messfehler: Starker oder differenzieller Messfehler in Exposition, Mediator oder Outcome kann die Vermittlungsanalyse verzerren.
5. Positivität: Für die zu vergleichenden Konstellationen muss hinreichende Datenunterstützung bestehen.
6. Modellidentifikation: Der gewählte direkte oder indirekte Effekt muss aus dem spezifizierten Design und den Annahmen ableitbar sein.

Wenn diese Bedingungen nicht erfüllt sind, darf das Ledger weiterhin Assoziationen entlang des Pfads berichten, aber keinen identifizierten indirekten kausalen Effekt behaupten.

Geplante Tests als Prüfmatrix

ID	Fragestellung	Primärer Schätzer	Voraussetzung	Ergebnisstatus
T-EXP	Verändert Zuweisung die tatsächliche Exposition?	Eingefrorener Kontrast	EXP-Felder vollständig	PASS / FAIL / NOT_EVALUABLE
T-FRG	Verändert die Exposition die vorab definierte Frachtbilanz?	Vorab spezifizierter Effekt	Zeitordnung und Adjustierungsset dokumentiert	PASS / FAIL / NOT_IDENTIFIABLE
T-SYN	Erhält der Eingriff Synapsen relativ zum Vergleich?	Primärer Synapsenschätzer	SYN-01 bis SYN-06 vollständig	PASS / FAIL / NOT_EVALUABLE
T-FUN	Verbessert oder erhält der Eingriff Funktion?	Primärer Funktionsschätzer	FUN-01 bis FUN-06 vollständig	PASS / FAIL / NOT_EVALUABLE
T-HRM	Bleibt Schaden unter H_max?	Vorab definierte Sicherheitsmetrik	HRM-01 bis HRM-07 vollständig	PASS / FAIL / STOP
T-MED	Wird der Effekt über den vorgesehenen Pfad vermittelt?	Vorab definierter indirekter Effekt	Identifikationsbedingungen erfüllt	ESTIMABLE / NOT_IDENTIFIABLE

Datenmodell des Ledgers

Jeder Datensatz muss folgende Metafelder besitzen:

Feld	Datentyp	Pflicht	Beispielstatus
ledger_id	String	ja	AG-T01
ledger_version	String	ja	v0.1
record_id	String	ja	SYN-01
evidence_type	Enum	ja	OBS, ASSUMPTION oder PLANNED_TEST
value	typabhängig	ja	Messwert, Text, Schwelle oder Missing-Code
unit	String	falls numerisch	MISSING zulässig
timepoint	Zeitangabe	falls zeitabhängig	MISSING nicht stillschweigend
source	Provenienz	ja	Rohdatensatz, SOP, Protokollabschnitt
analysis_set	String	bei Tests	ITT, Per-Protocol oder anderes vorab definiertes Set
blinded_status	Enum	ja	BLINDED, UNBLINDED
qc_status	Enum	ja	PASS, WARN, FAIL
missing_reason	Enum	bei fehlendem Wert	UNKNOWN, NOT_COLLECTED, LOST usw.

Ein maschinenprüfbarer Validator muss mindestens sicherstellen, dass Pflichtfelder vorhanden sind, Einheiten zu numerischen Schwellen existieren, primäre Endpunkte eindeutig sind, Schwellen vor FROZEN gesetzt sind, Versionen nicht rückwirkend überschrieben werden und jedes NOT_IDENTIFIABLE eine dokumentierte Begründung besitzt.

Minimale Freeze-Checkliste

Vor dem Status FROZEN müssen folgende Bedingungen erfüllt sein:

1. Population: POP-01 bis POP-07 sind ausgefüllt oder begründet NOT_APPLICABLE.
2. Ausgangsdefizit: DEF-01 bis DEF-05 sind operationalisiert.
3. Intervention und Vergleich: INT- und CMP-Felder sind vollständig.
4. Exposition: E_min ist mit Einheit und Messzeitpunkt definiert.
5. Frachtbilanz: Fracht, Kompartiment, Bilanzterme und B_target sind festgelegt.
6. Synapsenerhalt: Primärer Marker und S_min sind definiert.
7. Funktion: Primärer Funktionsendpunkt und F_min sind definiert.
8. Schaden: H_max und Sentinel-Ereignisse sind definiert.
9. Fehlende Daten: M_max und Missing-Data-Strategie sind festgelegt.
10. Statistische Analyse: Primäre Schätzer, Unsicherheitsmaße, Multiplikitätsregeln und Analysepopulation sind eingefroren.
11. Mediation: Identifikationsannahmen und geplante Sensitivitätsanalyse sind dokumentiert oder T-MED steht vorab auf NOT_IDENTIFIABLE.
12. Versionierung: Prüfsumme, Zeitstempel und Änderungslog sind erzeugt.

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Beispiel für die Trennung von Befund, Annahme und Test

Ledger-Zeile	Korrekte Klassifikation	Beispiel
AG-T01/EXP	ASSUMPTION	„Die Zuweisung soll die Exposition erhöhen.“
AG-T01/EXP	PLANNED_TEST	„Der Expositionskontrast wird gegen E_min geprüft.“
AG-T01/EXP	OBS	„Gemessener Expositionswert je Einheit mit Zeitpunkt und Methode.“
AG-T01/MED	ASSUMPTION	„Frachtbilanz vermittelt einen Teil des Effekts auf Synapsenerhalt.“
AG-T01/MED	PLANNED_TEST	„Indirekter Effekt wird nur geschätzt, wenn Identifikationsbedingungen erfüllt sind.“
AG-T01/MED	OBS	„Assoziation zwischen Frachtmaß und Synapsenmaß.“

Die letzte Zeile ist absichtlich vorsichtig: Eine Assoziation zwischen Mediator und Outcome ist noch kein Nachweis einer kausalen Vermittlung.

Methodische Bezugspunkte

Die Spezifikation orientiert sich an Grundideen transparenter Forschung: vorab definierte Vergleichsgruppen, Ein- und Ausschlusskriterien, Randomisierung und Verblindung soweit anwendbar, klar definierte Outcomes, dokumentierte statistische Methoden, Protokollregistrierung, Datenzugang und die explizite Erfassung unerwünschter Ereignisse. Für tierexperimentelle Arbeiten bieten die ARRIVE-2.0-Leitlinien einen etablierten Berichtsrahmen. Präregistrierung und versionierte Protokolle helfen dabei, bestätigende von nachträglich entwickelten Analysen zu unterscheiden.

Ressource	Nutzen für das Ledger
ARRIVE Guidelines 2.0	Design, Berichterstattung, Tierwohl, unerwünschte Ereignisse, humane Endpunkte
Kausalität	Unterscheidung von Zusammenhang und Ursache
Gerichteter Graph	Formale Darstellung gerichteter Beziehungen
Imputation (Statistik)	Umgang mit fehlenden Werten
Registered report	Präregistrierung und Trennung von Planung und Ergebniskenntnis

Interaktive Aufgaben

Quiz: Teste Dein Wissen

Welche Aussage beschreibt den Zweck des AG-T01-Ledgers am besten? (Eine vorab prüfbare und versionierte Spezifikation von Intervention, Messung und Entscheidung) (!Eine nachträgliche Zusammenfassung nur erfolgreicher Befunde) (!Ein Ersatz für Rohdaten) (!Ein Beweis für einen Wirkmechanismus)

Welcher Status kennzeichnet einen beobachteten Befund? (OBS) (!ASSUMPTION) (!PLANNED_TEST) (!NOT_APPLICABLE)

Wie soll ein erforderlicher, aber unbekannter Schwellenwert im Ledger behandelt werden? (Als MISSING markieren) (!Mit null ersetzen) (!Aus ähnlichen Studien übernehmen ohne Kennzeichnung) (!Nach der Auswertung festlegen)

Warum werden Zuweisung und Exposition getrennt erfasst? (Weil zugewiesener Eingriff und tatsächlich erreichte Einwirkung auseinanderfallen können) (!Weil Exposition immer vor der Zuweisung liegt) (!Weil die Vergleichsgruppe keine Exposition haben kann) (!Weil dadurch Verblindung unnötig wird)

Wann gilt die gemeinsame PRIMARY_SUCCESS-Regel als erfüllt? (Wenn alle vorab definierten Gates erfüllt sind) (!Wenn mindestens ein Nutzenendpunkt signifikant ist) (!Wenn der Synapsenmarker besser wird) (!Wenn keine fehlenden Werte existieren)

Was bedeutet NOT_IDENTIFIABLE bei einer Mediationsanalyse? (Der gewünschte kausale Vermittlungseffekt ist aus Design, Daten und Annahmen nicht eindeutig identifizierbar) (!Der Mediator wurde sicher widerlegt) (!Die Intervention wirkt nicht) (!Der Datensatz enthält keine Variablen)

Was muss mit einer substantiellen Änderung nach dem Freeze geschehen? (Sie erhält eine neue Major-Version und die alte Fassung bleibt erhalten) (!Sie überschreibt die alte Spezifikation) (!Sie wird nur mündlich dokumentiert) (!Sie darf ohne Kennzeichnung in die Primäranalyse eingehen)

Welche Aussage zur Frachtbilanz ist korrekt? (Der biologisch gewünschte Zielbereich muss vorab definiert werden) (!Größere Werte sind grundsätzlich besser) (!Nicht gemessene Terme werden automatisch zu null) (!Die Bilanz ersetzt Funktionsmessungen)

Welche Regel gehört zum Schadensmodul? (Eine vorab definierte Schadensgrenze und Sentinel-Ereignisse) (!Schaden wird nur nach einem positiven Wirksamkeitstest geprüft) (!Unerwartete Ereignisse werden nicht erfasst) (!Schadensdaten dürfen ohne Grund fehlen)

Welche Aussage trennt Beobachtung und Kausalität korrekt? (Eine beobachtete Assoziation allein beweist keine kausale Vermittlung) (!Jede zeitliche Reihenfolge beweist eine Vermittlung) (!Ein signifikanter Zusammenhang identifiziert automatisch den Mechanismus) (!Ein Mediator muss nicht vor dem Outcome liegen)

Memory

OBS	beobachteter Befund
ASSUMPTION	Modellannahme
PLANNED_TEST	vorab festgelegte Prüfung
MISSING	erforderlicher Wert fehlt
NOT_IDENTIFIABLE	kausaler Parameter nicht identifizierbar
Exposition	tatsächlich erreichte Einwirkung
Frachtbilanz	Bilanz definierter Transport- oder Bestandsgrößen
Sentinel-Ereignis	sofort relevante Sicherheitsgrenze

Drag and Drop

Ordne die richtigen Begriffe zu.	Thema
Population	Wer oder was bildet die Ziel- und Analyseeinheit?
Exposition	Welche Einwirkung wurde tatsächlich erreicht?
Frachtbilanz	Wie werden definierte Ein- und Ausgänge sowie Bestandsänderungen bilanziert?
Synapsenerhalt	Welche vorab definierte synaptische Struktur oder Funktion bleibt erhalten?
Schaden	Welche unerwünschten Effekte und Sicherheitsgrenzen werden erfasst?

Kreuzworträtsel

Population	Wie heißt die definierte Zielgruppe oder Zielmenge einer Untersuchung?
Exposition	Wie heißt die tatsächlich erreichte Einwirkung eines Eingriffs?
Kontrolle	Wie kann eine Vergleichsbedingung kurz bezeichnet werden?
Synapse	Welche neuronale Kontaktstruktur soll im entsprechenden Ledger-Modul erhalten werden?
Funktion	Welcher nachgelagerte Leistungsbereich wird neben Struktur und Schaden geprüft?
Versionierung	Welches Prinzip erhält alte Protokollstände und macht Änderungen nachvollziehbar?

Lückentext

Vervollständige den Text.

Das AG-T01-Ledger ist eine prüfbare und keine behauptete Versuchsdurchführung.

Ein tatsächlich erhobener Befund wird als gekennzeichnet.

Eine noch nicht geprüfte kausale Vorstellung gehört in die Kategorie .

Ein vorab festgelegter statistischer oder experimenteller Test wird als dokumentiert.

Ein erforderlicher, aber unbekannter Wert erhält den Status .

Die tatsächlich erreichte Einwirkung des Eingriffs heißt .

Die Frachtbilanz braucht einen vorab definierten .

Der Synapsenerhalt muss durch eine primäre operationalisiert werden.

Die gemeinsame Erfolgsregel verlangt das Bestehen aller vorab festgelegten .

Eine überschrittene Sicherheitsgrenze kann einen auslösen.

Ein nicht aus Design und Annahmen ableitbarer indirekter Effekt ist .

Substantielle Änderungen nach dem Freeze erfordern eine neue .

Offene Aufgaben

Leicht

1. Ledger-Felder: Erstelle für ein fiktives AG-T01-Beispiel eine Tabelle mit je einem Feld zu Population, Ausgangsdefizit, Eingriff, Vergleich und Schaden.
2. Evidenztypen: Formuliere jeweils zwei Sätze als OBS, ASSUMPTION und PLANNED_TEST und begründe Deine Zuordnung.
3. Fehlende Daten: Entwickle fünf realistische Missingness-Situationen und wähle für jede einen passenden Status wie MISSING, LOST oder NOT_COLLECTED.
4. Kausaldiagramm: Zeichne den Pfad Zuweisung → Exposition → Frachtbilanz → Synapsenerhalt → Funktion und markiere alle Pfeile als Annahmen.

Standard

1. Freeze-Checkliste: Entwirf eine vollständige Checkliste, die den Wechsel von DRAFT zu FROZEN nur bei ausgefüllten Pflichtfeldern erlaubt.
2. Erfolgskriterien: Definiere für ein fiktives Messsystem E_min, B_target, S_min, F_min, H_max und M_max einschließlich Einheit und Begründung.
3. Abbruchregel: Schreibe eine Sicherheits- und eine Futility-Regel so, dass zwei unabhängige Prüfer zum selben Ergebnis kommen.
4. Versionierung: Simuliere eine Änderung von v1.0 zu v2.0 und dokumentiere Feldänderung, Grund, Zeitpunkt und Auswirkung auf den primären Anspruch.

Schwer

1. Mediationsanalyse: Entwickle ein Szenario, in dem Frachtbilanz als Mediator plausibel, aber wegen Post-Treatment-Konfundierung nicht identifizierbar ist.
2. Datenintegrität: Entwirf einen Validator mit mindestens zehn maschinenprüfbaren Regeln für das AG-T01-Ledger.
3. Sensitivitätsanalyse: Formuliere einen Plan, wie robuste Schlussfolgerungen trotz plausibler Missing-Data-Mechanismen geprüft werden können, ohne die Methode nach dem Ergebnis auszuwählen.
4. Reproduzierbarkeit: Tausche Dein Ledger mit einer anderen Person und prüfe, ob sie ohne Zusatzwissen dieselbe PRIMARY_SUCCESS-, STOP- oder NOT_EVALUABLE-Entscheidung treffen kann.

Lernkontrolle

1. Transfer auf neue Interventionen: Übertrage das Ledger auf eine andere Intervention und begründe, welche Felder unverändert bleiben und welche domänenspezifisch neu definiert werden müssen.
2. Kausalität und Messung: Erkläre an einem selbst gewählten Beispiel, warum eine Verbesserung der Frachtbilanz nicht automatisch beweist, dass sie den Funktionseffekt vermittelt.
3. Erfolg trotz Teilbefund: Ein Eingriff verbessert Synapsenerhalt, erreicht aber F_min nicht. Leite aus der gemeinsamen Gate-Regel die korrekte Ledger-Entscheidung ab und diskutiere, welche wissenschaftliche Information dennoch erhalten bleibt.
4. Schaden-Nutzen-Abwägung: Entwickle zwei Fälle mit gleichem Funktionsnutzen, aber unterschiedlichem Schadensprofil und zeige, wie H_max die Interpretation verändert.
5. Protokolländerung: Bewerte einen Fall, in dem S_min nach Sichtung der Daten abgesenkt wird. Zeige, warum die ursprüngliche Primärregel erhalten bleiben muss.
6. Missing Data: Vergleiche zwei unterschiedliche Mechanismen fehlender Funktionsdaten und erläutere, warum dieselbe Auswertungsmethode nicht automatisch in beiden Fällen angemessen ist.
7. Identifizierbarkeit: Nenne die Informationen, die fehlen würden, wenn ein indirekter Effekt über Exposition und Frachtbilanz nicht identifizierbar ist, und schlage ein verbessertes Design vor.

Lernnachweis

Für einen Lernnachweis solltest Du zeigen, dass Du nicht nur Begriffe kennst, sondern ein prüfbares Interventionsledger selbst entwerfen und auditieren kannst. Wichtig sind:

1. Versionierte Spezifikation: Eine vollständige AG-T01-Struktur mit Versionsstatus, Änderungslog und Freeze-Regel.
2. Trennung von Evidenztypen: Saubere Kennzeichnung von OBS, ASSUMPTION und PLANNED_TEST.
3. Kernmodule: Population, Ausgangsdefizit, Eingriff, Vergleich, Exposition, Frachtbilanz, Synapsenerhalt, Funktion und Schaden.
4. Gemeinsame Erfolgskriterien: Explizite Gates mit vorab festgelegten Schwellen und Einheiten.
5. Abbruchregeln: Reproduzierbare Sicherheits-, Futility- und Invaliderungsregeln.
6. Fehlende Daten: Transparente Missingness-Codes und vorab definierter Umgang.
7. Mediation: Fähigkeit, identifizierbare von nicht identifizierbarer Vermittlung zu unterscheiden.
8. Auditierbarkeit: Nachweis, dass eine unabhängige Person dieselben Entscheidungen aus denselben Ledgerdaten ableiten kann.

Verknüpfte Lernbereiche

Interventionsledger Altern Neurowissenschaften Kausale Inferenz Forschungsdesign Präregistrierung Reproduzierbarkeit Missing Data Mediationsanalyse Synapse Statistik